Καρκίνος: Μια καινοτόμος θεραπεία με βάση τα T-λεμφοκύτταρα έτοιμη να εφαρμοστεί σε Έλληνες ασθενείς

Μια καινοτόμος θεραπεία με βάση τα T-λεμφοκύτταρα των ιδίων των ασθενών είναι έτοιμη να εφαρμοστεί και στην Ελλάδα σε Μεταμοσχευτικές Μονάδες της χώρας μας που έχουν την σχετική πιστοποίηση από τον Εθνικό Οργανισμό Μεταμοσχεύσεων.

Παρά τη διαρκή πρόοδο της Επιστήμης, ο καρκίνος αποτελεί μια πραγματική πρόκληση για τους γιατρούς καθώς σε πολλές περιπτώσεις καταφέρνει να βρίσκεται πάντα ένα βήμα πιο μπροστά από τους γιατρούς. Ωστόσο, από το 2017 η θεραπευτική φαρέτρα των Ογκολόγων εμπλουτίστηκε με μια καινοτόμο θεραπεία με βάση τα T-λεμφοκύτταρα των ιδίων των ασθενών.

Στο περιθώριο του 11ου World Conference of Science Journalists (1-5 Ιουλίου 2019, Λωζάνη) η Δρ. Melita Irving, επικεφαλής Κυτταρικής Μηχανικής στο Τμήμα Ογκολογίας του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο “Ludwig” της Λωζάνης και ο Michele Cavo, καθηγητής Αιματολογίας και επικεφαλής του Ινστιτούτου Αιματολογίας “Seragnoli” της Μπολόνια συζήτησαν για τα εντυπωσιακά ποσοστά επιτυχίας των CAR T-λεμφοκυττάρων σε συγκεκριμένους καρκίνους καθώς και τις δυνατότητες γενικευμένης χρήσης τους.

Παρόντες στη συζήτηση και τρία στελέχη της φαρμακευτικής εταιρείας Celgene, οι Tuomo Patsi (πρόεδρος του Τομέα Αιματολογίας-Ογκολογίας), Δρ. Jens Hasskarl (εκτελεστικός ιατρικός διευθυντής Κλινικής Έρευνας και Ανάπτυξης) και Gunther Busam (διευθυντής της ευρωπαϊκής εφοδιαστικής αλυσίδας CAR-T) για να δώσουν μια λιγότερο γνωστή αλλά καθοριστική πτυχή της επιτυχίας των θεραπειών CAR-Τs, δηλαδή των καλών πρακτικών παραγωγής της καινοτόμου αυτής ανοσοθεραπείας.

Η εν λόγω εταιρεία αναπτύσσει κυτταρικές θεραπείες για το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, το πολλαπλό μυέλωμα και άλλες κακοήθειες των Β-κυττάρων, καθώς πρωτοστατεί στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών και σε άλλες παθήσεις. Στις δύο εξειδικευμένες παραγωγικές μονάδες για τα κλινικά προγράμματα ανάπτυξης των CAR-Ts που διαθέτει στις ΗΠΑ (σε Ουάσινγκτον και Νιου Τζέρσεϊ), εκατοντάδες επιστήμονες εργάζονται πάνω σε άσηπτες γραμμές παραγωγής μερικώς αυτοματοποιημένες, με στόχο την ανάπτυξη θεραπειών που τηρούν πιστά τις αυστηρές προδιαγραφές του αρμόδιων αμερικανικών (FDA) και ευρωπαϊκών (ΕΜΑ) ρυθμιστικών αρχών.

Εξάλλου, σύμφωνα με τα τρία στελέχη, η φαρμακευτική εταιρεία βρίσκεται σε διαρκή και στενή συνεργασία με πολλά πανεπιστημιακά νοσοκομεία σε ΗΠΑ και Ευρώπη, στο πλαίσιο του προγράμματος της για την ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών, με στόχο να είναι οι κυτταρικές θεραπείες προσβάσιμες σε όλους τους ασθενείς που τις χρειάζονται, την ώρα που τις έχουν ανάγκη.

Τι είναι οι CAR T-cells θεραπείες
Τα CAR T-λεμφοκύτταρα (T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου, chimeric antigen receptor T-cells) αναπτύσσονται από τα ίδια τα κύτταρα του ασθενή. «Με απλά λόγια για να είμαστε κατανοητοί στο ευρύ κοινό, αφαιρούμε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από τον ίδιο τον ασθενή, και αφού τα τροποποιήσουμε γενετικά στο εργαστήριο αποκτούν την δυνατότητα να αναγνωρίζουν τα καρκινικά κύτταρα και να τους επιτίθενται».

Στιγμιότυπο από τη συνομιλία με την Δρ. Melita Irving, επικεφαλής Κυτταρικής Μηχανικής στο Τμήμα Ογκολογίας του Ινστιτούτου “Ludwig”

Ωστόσο, στην πράξη τα πράγματα είναι πιο σύνθετα καθώς, το εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό συλλέγει λεμφοκύτταρα μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται «λευκαφαίρεση», η οποία απομονώνει τα Τ-λεμφοκύτταρα. Τα τελευταία μεταφέρονται μέσω μιας απόλυτα ελεγχόμενης και χρονικά καθορισμένης διαδικασίας σε εξειδικευμένο εργαστήριο, όπου και γίνεται η γενετική τροποποίησή τους ώστε να εκφράζουν ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνειά τους που ονομάζονται χιμαιρικοί υποδοχείς αντιγόνου (CARs). Οι CARs είναι πρωτεΐνες που επιτρέπουν στα Τ-λεμφοκύτταρα να αναγνωρίζουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη (αντιγόνο) των καρκινικών κυττάρων. Τα τροποποιημένα CAR T-λεμφοκύτταρα καλλιεργούνται σε μεγάλους αριθμούς στο εργαστήριο και στη συνέχεια χορηγούνται στους ασθενείς. Η διαδικασία διαρκεί περίπου 2-3 εβδομάδες.

Πριν την επανέγχυση των κυττάρων, ο ασθενής λαμβάνει ειδική χημειοθεραπεία που προετοιμάζει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να ενσωματώσει αρμονικά τα CAR T-λεμφοκύτταρα. Αυτά πολλαπλασιάζονται εντός του οργανισμού και με την καθοδήγηση του τροποποιημένου υποδοχέα αναγνωρίζουν και εξολοθρεύουν τα καρκινικά κύτταρα που φέρουν το αντίστοιχο αντιγόνο στην επιφάνειά τους.

«Αυτό που έχει αξία να συγκρατήσει κανείς είναι ότι πρόκειται για ένα είδος θεραπείας που δημιουργείται ατομικά για τον κάθε ασθενή», σημειώνει η Δρ. Irving.

Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι, τόσο η προετοιμασία του ασθενούς με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες αλλά και η ίδια η θεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα ενέχει κινδύνους. Στην πρώτη περίπτωση η χημειοθεραπεία δεν αποκλείεται να προκαλέσει ουδετεροπενία και λεμφοπενία με επακόλουθο ποικίλες ευκαιριακές λοιμώξεις. Επιπρόσθετα η ίδια η θεραπεία με CAR-Τs ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS), το οποίο εκδηλώνεται κυρίως με πυρετό, δύσπνοια, εξάνθημα, υπόταση και ταχυκαρδία. Επίσης, στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται η νευρολογική συμπτωματολογία από το κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκεφαλοπάθεια που εκδηλώνεται ως διαταραχή προσοχής, διέγερση, ντελίριο, κεφαλαλγία, διαταραχές της ομιλίας, εγκεφαλικό οίδημα, σπασμούς και επιδείνωση του επιπέδου συνείδησης) και τα αυτοάνοσα συμβάματα.

«Η αντιμετώπιση των παρενεργειών γίνεται κυρίως με τη χορήγηση αντιπυρετικών, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών, κορτικοστεροειδών και τοσιλιζουμάμπης και φυσικά με πολύ στενή παρακολούθηση όλων των ζωτικών λειτουργιών του ασθενή», υπογραμμίζει η Δρ. Irving.

Εντυπωσιακά ποσοστά επιτυχίας
Παρά το γεγονός ότι, η θεραπεία με CAR T-λεμφοκύτταρα έχει λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) μόλις το 2017, τα ποσοστά επιτυχίας στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (παίδων και ενηλίκων) αγγίζει έως και το 80%, ενώ στο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα το ποσοστό ανταπόκριση αγγίζει το 72%.

«Πρόκειται για περιπτώσεις ασθενών που είτε δεν είχαν ανταποκριθεί σε προϋπάρχοντα θεραπευτικά σχήματα, ή που είχαν υποτροπιάσει. Τα υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης των ασθενών, που μάλιστα κάποιοι έχουν πετύχει και πλήρη ύφεση της νόσου τους, καθιστούν τα CAR-Τs μια πραγματικά επαναστατική θεραπεία», σημειώνει η ερευνήτρια.

Συμπληρώνει δε ότι, «παρά τα εντυπωσιακά ποσοστά επιτυχίας στους αιματολογικούς καρκίνους, απομένει να γίνει πολλή δουλειά στους συμπαγείς όγκους, όπου τα ποσοστά επιτυχίας δεν είναι ακόμα εξίσου εντυπωσιακά. Ενδεχομένως να πρέπει να χορηγούμε νωρίτερα τα CAR-Τs στους ασθενείς με συμπαγείς όγκους και συνδυαστικά με άλλες θεραπείες ώστε να πετυχαίνουμε καλύτερο αναπρογραμματισμό του μικροπεριβάλλοντος του όγκου και μεγιστοποίηση της απόδοσης των CAR T-λεμφοκυττάρων. Αλλά όλα αυτά είναι προς το παρόν υπό διερεύνηση».

Σύμφωνα με την ίδια ερευνήτρια η δυναμική των CAR T-λεμφοκυττάρων είναι τεράστια καθώς δεν αποκλείεται η χρήση λεμφοκυττάρων από δωρητή, όταν αυτά του ασθενή δεν είναι κατάλληλα προς αξιοποίηση. «Πρόκειται για περιπτώσεις ηλικιωμένων πασχόντων κυρίως εν αντιθέσει με τους νεότερους, που γενικότερα το ανοσοποιητικό τους σύστημα είναι σε καλύτερη κατάσταση. Αλλά σε κάθε περίπτωση για να κάνουμε χρήση ξένων Τ-λεμφοκυττάρων θα πρέπει να υπάρχει μια βάση δωρητών και φυσικά να διασφαλίζουμε κάθε φορά ότι ο οργανισμός του λήπτη δεν θα απορρίπτει τα ξένα. Εξάλλου, φιλοδοξία όλων μας είναι να έρθει η εποχή που δεν θα πεθαίνουν ασθενείς από καρκίνο. Όλοι έχουμε χάσει αγαπημένο πρόσωπο από καρκίνο και η απώλεια ποτέ δεν είναι εύκολα διαχειρίσιμη. Ας κάνουμε ότι καλύτερο μπορούμε λοιπόν να διαχειριστούμε τον καρκίνο».

Θεραπεία με CAR-Ts και στην Ελλάδα
Όλες οι πιστοποιημένες, από τον Εθνικό Οργανισμό Μεταμοσχεύσεων (ΕΟΜ), Μεταμοσχευτικές Μονάδες της χώρας μας έχουν την δυνατότητα χορήγησης CAR T-cells θεραπειών, καταργώντας την ανάγκη μετάβασης των Ελλήνων ασθενών στο εξωτερικό. Βέβαια, όπως εξηγεί μιλώντας στο ygeiamou.gr o Αθανάσιος-Μελέτιος Δημόπουλος, Πρύτανης του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας-Ογκολογίας και Διευθυντής της Πανεπιστημιακής Θεραπευτικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Αλεξάνδρα» και τιμημένος με διεθνές βραβείο ‘Robert A. Kyle Lifetime Achievement Award’ για τη συμβολή του στην έρευνα για το πολλαπλό μυέλωμα, μια σοβαρή νεοπλασματική νόσος του αίματος, δεδομένου ότι η CAR T-cells θεραπεία είναι μια περίπλοκη εξατομικευμένη αγωγή, «η συνεργασία γιατρών, ασθενών, Εθνικού Συστήματος Υγείας και Φαρμακευτικών Εταιρειών είναι απαραίτητη ώστε να καθοριστούν οι διαδικασίες που θα επιτρέψουν την ταχύτητα τόσο στην έγκαιρη λήψη και ασφαλή αποστολή των δειγμάτων στα κέντρα υποδοχής και επεξεργασίας όσο και στην επιστροφή στο νοσοκομείο του ΕΣΥ που θα χορηγηθούν τα CAR-Ts στον ασθενή. Επιπρόσθετα χρειάζεται η εκπαίδευση γιατρών και νοσηλευτικού προσωπικού στις διαδικασίες καθώς και η ύπαρξη κλινών στις ΜΕΘ των νοσοκομείων για την αντιμετώπιση πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών».

Ο Αθανάσιος-Μελέτιος Δημόπουλος, Καθηγητής Θεραπευτικής-Αιματολογίας-Ογκολογίας

Πάντως, στην Ελλάδα ξεκινάει άμεσα η διαδικασία χορήγησης CAR Τ-λεμφοκυττάρων σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία καθώς και σε ασθενείς με διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα. Κατάλληλοι για τη θεραπεία σύμφωνα με τον κ. Δημόπουλο είναι «τα παιδιά και οι νεαροί ενήλικες ασθενείς που έχουν οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε υποτροπή καθώς και οι ασθενείς με υποτροπιάζον διάχυτο λέμφωμα από Β-μεγάλα κύτταρα μετά από δυο προηγούμενες γραμμές θεραπείας που είναι σε καλή γενική κατάσταση ώστε να υποβληθούν σε αυτόλογη μεταμόσχευση», ενώ συμπληρώνει πως «στο μέλλον και άλλες ενδείξεις προβλέπεται να προστεθούν στις CAR-T θεραπείες».