Καρκίνος: Που βρίσκονται οι έρευνες για τα εμβόλια που τον θεραπεύουν

Νέα ώθηση στην προσπάθεια των επιστημόνων να αναπτύξουν θεραπευτικά εμβόλια εναντίον του καρκίνου έχει δώσει η τεχνολογία mRNA.

Τα θεραπευτικά εμβόλια είναι απαραίτητα διότι πολλοί ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στις σύγχρονες αντικαρκινικές θεραπείες, όπως η ανοσοθεραπεία. Με τη βοήθεια των εμβολίων, όμως, οι επιστήμονες ελπίζουν ότι θα επιτυγχάνεται εξειδικευμένη ανοσολογική αντίδραση έναντι των καρκινικών κυττάρων κάθε ασθενούς.

Ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη σχετικές μελέτες, άλλες εκ των οποίων είναι ακόμα αρχικού σταδίου (φάση Ι) και άλλες προχωρημένου (φάση ΙΙΙ). Οι μελέτες αφορούν διάφορες μορφές καρκίνου. Ωστόσο το κοινό χαρακτηριστικό είναι πως πρόκειται κυρίως για όγκους που μπορούν να αφαιρεθούν με χειρουργική επέμβαση.

Τα έως τώρα αποτελέσματα είναι ιδιαιτέρως ενθαρρυντικά για τα εμβόλια mRNA που συνδυάζονται με ανοσοθεραπεία. Δοκιμάζονται όμως και άλλες τεχνολογίες δημιουργίας θεραπευτικών εμβολίων που έχουν δείξει ενδιαφέροντα αποτελέσματα τα τελευταία χρόνια.

Τις επισημάνσεις αυτές κάνουν ο κ. Θάνος Δημόπουλος, καθηγητής Θεραπευτικής, Ογκολογίας & Αιματολογίας, και ο κ. Μιχάλης Λιόντος, επίκουρος καθηγητής Θεραπευτικής Ογκολογίας, από την Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα, σε άρθρο τους για τα θεραπευτικά εμβόλια κατά του καρκίνου. Να τι αναφέρουν οι δύο ειδικοί:

Εξατομικευμένες θεραπείες

Τα τελευταία χρόνια έχουμε γίνει θιασώτες σημαντικών αλλαγών στη θεραπεία του καρκίνου προς την κατεύθυνση της εφαρμογής της Ιατρικής Ακριβείας. Ο όρος αυτός περιλαμβάνει τη χορήγηση θεραπειών με βάση τα ιδιαίτερα κλινικά και μοριακά χαρακτηριστικά της νόσου κάθε ασθενούς.

Οι δύο πυλώνες αυτής της εξέλιξης είναι:

• Η καλύτερη κατανόηση των αλλαγών που συντελούνται στα κύτταρα μας και επιφέρουν την καρκινική εξαλλαγή
• Η αναγνώριση των μηχανισμών με τους οποίους το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να επιτεθεί και να καταστρέψει τα καρκινικά κύτταρα.

Σε αυτή τη βάση έχουν αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια θεραπείες που στοχεύουν εκλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα. Τέτοιες είναι:

• Οι μικρομοριακοί αναστολείς ή μονοκλωνικά αντισώματα έναντι ενός διαρκώς αυξανόμενου αριθμού μονοπατιών που έχουν απορρυθμιστεί στο καρκινικό κύτταρο
• Νέες κατηγορίες θεραπειών, όπως είναι τα αντισώματα που είναι συζευγμένα με χημειοθεραπευτικά φάρμακα και τα αμφι-ειδικά αντισώματα.

Επιπλέον, η ανοσοθεραπεία έχει αυξήσει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών με διάφορα νεοπλάσματα, επανακινητοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι του καρκίνου. Αυτό γίνεται κυρίως με τη μορφή:

• Ενδοφλεβίως χορηγούμενων αντισωμάτων
• Με κυτταρικές μορφές ανοσοθεραπείας, όπως τα CAR-T κύτταρα που είναι πλέον διαθέσιμα και στη χώρα μας για αιματολογικές κακοήθειες

Δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς

Μολονότι η χημειοθεραπεία αποτελεί ακόμη θεραπευτική επιλογή για τις περισσότερες νεοπλασίες, διαπιστώνουμε καθημερινά στην κλινική πράξη ότι ολοένα μεγαλύτερος αριθμός ασθενών λαμβάνουν μόνο στοχεύουσες θεραπείες ή συνδυασμούς ανοσοθεραπείας.

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να έχει αυξηθεί η επιβίωση των ασθενών μας και οι ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι λιγότερες. Πραγματικά, η χρήση της ανοσοθεραπείας στη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου αποτέλεσε μια επανάσταση. Για πρώτη φορά μπορέσαμε να προσφέρουμε μακροχρόνια ύφεση σε ασθενείς με μεταστατική νόσο.

Βέβαια, το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίνεται στην ανοσοθεραπεία που χρησιμοποιούμε σήμερα, δηλαδή με τη μορφή των μονοκλωνικών αντισωμάτων που κινητοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα έναντι του καρκίνου, δεν είναι μεγάλο. Αυτό συμβαίνει λόγω:

• Της ετερογένειας του καρκίνου
• Των μηχανισμών αποφυγής του ανοσοποιητικού συστήματος που έχουν αναπτύξει τα καρκινικά κύτταρα.

Το τελευταίο έχει ως συνέπεια αρκετά νεοπλάσματα να θεωρούνται «ψυχρά». Αυτό σημαίνει ότι δεν επάγουν την ανάπτυξη ανοσολογικής απάντησης. Για το λόγο αυτό, η έρευνα έχει εστιαστεί εδώ και αρκετά χρόνια στην ανάπτυξη εμβολίων κατά του καρκίνου που θα επάγουν εξειδικευμένη ανοσολογική απάντηση έναντι των καρκινικών κυττάρων κάθε ασθενούς.

Η ανάγκη για τα εμβόλια

Η ιδέα των εμβολίων κατά του καρκίνου δεν είναι καινούρια. Βασίζεται στην ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει μεταλλαγμένες πρωτεΐνες του καρκινικού κυττάρου, καταστρέφοντας τον καρκίνο. Οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες είναι γνωστές ως νεοαντιγόνα.

Στην πράξη, η διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ατελής ή καταστέλλεται από τον ίδιο τον καρκίνο, με συνέπεια την εκδήλωση της νόσου. Τα εμβόλια λοιπόν έχουν ρόλο στη θεραπευτική του καρκίνου προσπαθώντας να ενεργοποιήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

Ήδη έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες τεχνολογίες εμβολίων (πρωτεϊνικά, DNA, δενδριτικά) χωρίς όμως ιδιαίτερη επιτυχία. Μάλιστα την προηγούμενη δεκαετία είχε λάβει έγκριση δενδριτικό εμβόλιο για τον καρκίνο του προστάτη. Η κλινική χρήση του, όμως, ήταν εξαιρετικά περιορισμένη λόγω του δύσκολου μηχανισμού παραγωγής και της μικρής αποτελεσματικότητάς του.

Η τεχνολογία mRNA

Τα τελευταία χρόνια, η τεχνολογία mRNA έχει δώσει νέα ώθηση στις προσπάθειες να δημιουργηθούν θεραπευτικά εμβόλια για τον καρκίνο. Το mRNA είναι το μόριο που «διαβάζουν» τα κύτταρα μας για να παραγάγουν πρωτεΐνες. Άρα μπορούμε να συνθέσουμε εύκολα και γρήγορα όποιο αντιγόνο επιθυμούμε και να στρέψουμε το ανοσοποιητικό σύστημα εναντίον του καρκίνου.

Προφανώς, υπήρχαν τεχνικά προβλήματα που απέτρεπαν την κλινική εφαρμογή αυτής της τεχνολογίας. Το κυριότερο ήταν την ευαισθησία που έχει το mRNA ως μόριο, με επακόλουθο να απoικοδομείται ταχύτατα στο περιβάλλον.

Η εφαρμογή των εμβολίων mRNA κατά της COVID-19 απέδειξε ότι πλέον η τεχνολογία αυτή είναι ώριμη για την κλινική πράξη. Επομένως, μπορεί να βρει εφαρμογή σε κάθε είδος καρκίνου.

Δύο βασικές κατηγορίες

Υπάρχουν δύο βασικές κατηγορίες mRNA εμβολίων για τον καρκίνο που αναπτύσσονται αυτή τη στιγμή.

Η πρώτη αφορά εξατομικευμένα εμβόλια, που αναπτύσσονται ειδικά για τα καρκινικά νεοαντιγόνα που έχει ο κάθε ασθενής. Τα εμβόλια αυτά δημιουργούνται αφού γίνει πρώτα βιοψία του όγκου και ενδελεχής ανάλυση του γονιδιώματος του.

Με τη χρήση αλγορίθμων, προβλέπεται ποιες αλληλουχίες του γονιδιώματος του όγκου μπορούν να δράσουν ως νεοαντιγόνα και να διεγείρουν ανοσολογική απάντηση. Αυτές οι αλληλουχίες εισάγονται στον οργανισμό με τη χρήση mRNA εμβολίων.

Η δεύτερη κατηγορία αφορά ειδικά mRNA εμβόλια για συγκεκριμένες μεταλλάξεις που διαπιστώνονται συχνά σε νεοπλάσματα και είναι γνωστό ότι μπορούν να προκαλέσουν ανοσολογική απάντηση. Αυτά τα εμβόλια μπορεί να χρησιμοποιηθούν άμεσα σε όλους τους ασθενείς που φέρουν τη συγκεκριμένη μετάλλαξη. Αυτό θα το δείξει ο μοριακός έλεγχος της νόσου.

Για τον καρκίνο του παγκρέατος

Ήδη μια σειρά κλινικών μελετών έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα από τη χρήση mRNA εμβολίων στον καρκίνο. Η δράση των εμβολίων αυτών φαίνεται ότι είναι καλύτερη όταν χρησιμοποιούνται ως επικουρική αγωγή μετά από χειρουργική εξαίρεση της νόσου. Μάλιστα τα αποτελέσματα είναι ευνοϊκότερα σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία.

Η πρώτη μελέτη που έδειξε αποτελεσματικότητα αφορούσε εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA για τον καρκίνο του παγκρέατος. Ήταν μια φάσης Ι μελέτη. Συμμετείχαν ασθενείς με καρκίνο παγκρέατος και τοπική νόσο για την οποία υποβλήθηκαν σε χειρουργική εξαίρεση.

Η μελέτη έδειξε ότι ένα εξατομικευμένο για κάθε ασθενή mRNA εμβόλιο μπορεί να χορηγηθεί στους ασθενείς εντός 9 εβδομάδων από το χειρουργείο. Για την ανάπτυξη των εμβολίων, οι ερευνητές ανέλυσαν το DNA του όγκου από τα χειρουργικά παρασκευάσματα των ασθενών.

Ύστερα, προσδιόρισαν τα πιθανά νεοαντιγόνα τους με τη χρήση αλγορίθμων. Τέλος, παρασκεύασαν mRNA εμβόλια με έως 20 διαφορετικές αλληλουχίες.

Δεν διαπιστώθηκαν ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του εμβολίου. Παρότι από μια τέτοια πρώιμη μελέτη δεν μπορούν αν εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα αποτελεσματικότητας, είναι ιδιαίτερα σημαντικό ότι οι μισοί ασθενείς ανέπτυξαν ανοσολογική απάντηση στο εμβόλιο.

Η απάντηση αυτή διατηρούνταν έως και 2 χρόνια. Κανείς από τους 8 ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στο εμβόλιο δεν υποτροπίασε μετά από 18 μήνες παρακολούθησης. Αντιθέτως, όσοι δεν εμφάνισαν ανοσολογική απάντηση, υποτροπίασαν σε διάστημα 13 μηνών.

Και στο μελάνωμα

Σε πιο προχωρημένη φάση κλινικής ανάπτυξης βρίσκεται ένα άλλο εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA, το mRNA-4157. Αυτό χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία. Δοκιμάσθηκε σε φάσης ΙΙ μελέτη, σε ασθενείς με μελάνωμα σταδίου ΙΙΙ/IV το οποίο είχε πλήρως εξαιρεθεί χειρουργικά.

Σε αυτή την ομάδα ασθενών, η καθιερωμένη επικουρική αγωγή είναι η χορήγηση του αντι-PD1 παράγοντα πεμπρολιζουμάμπη για 1 χρόνο. Στο πλαίσιο της μελέτης, ο συνδυασμός του εμβολίου mRNA-4157 με την πεμπρολιζουμάμπη μείωσε κατά 44% τον κίνδυνο θανάτου ή υποτροπής της νόσου έναντι της καθιερωμένης αγωγής.

Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, ο συνδυασμός αυτός δοκιμάζεται σε φάσης ΙΙΙ μελέτη και είναι πιθανό ότι η πρακτική αυτή θα αποτελέσει τη βάση θεραπευτικής αντιμετώπισης και σε άλλα νεοπλάσματα.

Κλινικά δεδομένα έχουν αρχίσει επίσης να αθροίζονται από πρώιμες μελέτες για mRNA εμβόλια που φέρουν προκαθορισμένες για όλους τους ασθενείς αλληλουχίες. Τέτοια εμβόλια δοκιμάζονται στο μελάνωμα και περιέχουν αλληλουχίες για 4 διαφορετικές πρωτεΐνες.

Η φάσης Ι μελέτη αυτού του εμβολίου κατέδειξε την ασφάλειά του καθώς και αποτελεσματικότητα. Πλέον δοκιμάζεται σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα που έχουν υποτροπιάσει ενώ ελάμβαναν ανοσοθεραπεία.

Και άλλες μορφές καρκίνου

Αντίστοιχα εμβόλια με προκαθορισμένες αλληλουχίες mRNA μελετώνται για τον καρκίνο:

• Του προστάτη
• Των ωοθηκών
• Του καρκίνου κεφαλής – τραχήλου
• Του πνεύμονα

Τέλος, έχει σημασία να τονιστεί ότι και άλλες τεχνολογίες δημιουργίας θεραπευτικών εμβολίων κατά του καρκίνου έχουν δείξει ενδιαφέροντα αποτελέσματα τα τελευταία χρόνια.

Πολύ πρόσφατα μάλιστα δημοσιεύθηκε μελέτης φάσης Ι πεπτιδικού εμβολίου έναντι συγκεκριμένων μεταλλάξεων του γονίδιου KRAS. Το εμβόλιο αυτό έχει την ιδιαιτερότητα ότι εμπεριέχει ανοσοενισχυτικό που επάγει τη συγκέντρωσή του στους λεμφαδένες και μεγιστοποιεί την ανοσολογική απάντηση.

Το εμβόλιο αυτό δοκιμάσθηκε σε ασθενείς που είχαν χειρουργηθεί για καρκίνο του παγκρέατος ή παχέος εντέρου. Οι όγκοι τους έφεραν μεταλλάξεις στο γονίδιο KRAS. Επιπλέον, μετά το χειρουργείο διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο υποτροπής, όπως καταδεικνυόταν από την παρουσία κυκλοφορούντος καρκινικού DNA (ct DNA).

Το 84% των ασθενών εμφάνισε ανοσολογική απάντηση στο εμβόλιο αλλά και μείωση στα επίπεδα του ctDNA. Το 24% είχαν μετά τον εμβολιασμό μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ctDNA στο αίμα. Η ανοσολογική απάντηση συνδυάστηκε με ιδιαίτερα σημαντικά αύξηση στο χρόνο έως την επανεμφάνιση της νόσου.

Τα προαναφερθέντα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η χρήση των θεραπευτικών εμβολίων για τον καρκίνο πολύ σύντομα θα αποτελέσει ένα νέο όπλο στην αντιμετώπιση της νόσου. Τα αποτελέσματα φαίνονται ιδιαίτερα ενθαρρυντικά για τα mRNA εμβόλια σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία και κυρίως για τους ασθενείς που έχουν εξαιρέσιμη χειρουργικά νόσο.

Η εξέλιξη βέβαια της τεχνολογίας δημιουργεί την ελπίδα ότι και άλλες μορφές εμβολίων μπορούν να έχουν όφελος σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών.