Βουβωνική Πανώλη: Ο «Μαύρος Θάνατος» και ο αυξημένος κίνδυνος για νόσο του Crohn

Επιστήμονες ανέφεραν στο περιοδικό Nature, πως πολλοί Ευρωπαίοι φέρουν γενετικές μεταλλάξεις που προστάτευαν τους προγόνους τους από τη βουβωνική πανώλη ή μαύρη πανώλη, ωστόσο αυτές φαίνεται πως αυξάνουν επίσης τον κίνδυνο ανοσολογικών διαταραχών.

Όταν ο «Μαύρος Θάνατος» έπληξε την Ευρώπη το 1348, η βακτηριακή λοίμωξη σκότωσε ένα τεράστιο αριθμό ανθρώπων σε ολόκληρη την ήπειρο, τροφοδοτώντας στον ισχυρότερο παλμό φυσικής επιλογής που έχει καταγραφεί μέχρι σήμερα στον άνθρωπο, σύμφωνα με τη νέα μελέτη.

Αποδεικνύεται ότι ορισμένες γενετικές παραλλαγές έκαναν τους ανθρώπους πολύ πιο πιθανό να επιβιώσουν από την πανούκλα. Αλλά αυτή η προστασία είχε ένα τίμημα: Οι άνθρωποι που κληρονομούν τις ανθεκτικές στην πανούκλα μεταλλάξεις διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ανοσοποιητικών διαταραχών όπως η νόσος του Crohn.

«Αυτές είναι οι ατυχείς παρενέργειες της μακροχρόνιας επιλογής για προστασία», δήλωσε ο Hendrik Poinar, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο McMaster του Καναδά και συγγραφέας της νέας μελέτης.

Η βουβωνική πανώλη προκαλείται από την Yersinia pestis, ένα είδος βακτηρίου που εξαπλώνεται από τους ψύλλους. Αν και η πανούκλα μολύνει τους ανθρώπους εδώ και χιλιάδες χρόνια, έπληξε τη μεσαιωνική Ευρώπη με έντονη αγριότητα που οδήγησε τους επιστήμονες να αναρωτηθούν αν ο Μαύρος Θάνατος είχε αλλάξει τη γενετική σύνθεση της Ευρώπης.

«Θα περιμέναμε να δούμε μια σημαντική αλλαγή», δήλωσε ο Δρ Poinar.

Η ιδέα αυτή έχει βασική εξελικτική λογική: Όταν πολλοί οργανισμοί πεθαίνουν, οι επιζώντες θα μεταδώσουν μεταλλάξεις που τους προστάτευαν από τον θάνατο. Κατά τη διάρκεια της Βιομηχανικής Επανάστασης, για παράδειγμα, οι σκώροι άλλαξαν από ανοιχτόχρωμους σε σκουρόχρωμους. Η αλλαγή αυτή οφείλεται στον καπνό του άνθρακα που μαύριζε τα δέντρα στα οποία ξεκουράζονταν οι σκώροι. Οι σκούροι σκώροι μπορούσαν να κρύβονται καλύτερα από τα πουλιά και επέζησαν για να μεταδώσουν τα γονίδιά τους.

Όταν χτύπησε ο Μαύρος Θάνατος, δεν υπήρχαν εξελικτικοί βιολόγοι για να καταγράψουν τον αντίκτυπό του. Τη δεκαετία του 1990, ορισμένοι επιστήμονες αναζήτησαν στοιχεία μελετώντας το DNA ζωντανών Ευρωπαίων. Μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο, που ονομάζεται CCR5, είναι παρούσα στο 10% των Ευρωπαίων, αλλά σπάνια στους υπόλοιπους ανθρώπους. Το 1998, οι ερευνητές πρότειναν ότι το γονίδιο αυτό μπορεί να προσέφερε προστασία κατά τη διάρκεια του Μαύρου Θανάτου.

Αλλά μεταγενέστερες έρευνες έδειξαν ότι ήταν αδύνατο να αποκλειστεί ότι η μετάλλαξη CCR5 εξαπλώθηκε ως απάντηση σε μια άλλη ασθένεια σε κάποια άλλη στιγμή της ιστορίας. «Είναι κάτι για το οποίο πολλοί άνθρωποι μιλούν, αλλά είναι πολύ δύσκολο να αποδειχθεί», δήλωσε ο Luis Barreiro, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο και συγγραφέας της νέας μελέτης.

Μίλησε το DNA ανθρώπων που έζησαν μεταξύ του 1000 και του 1500

Αντί να μελετήσουν ζωντανούς ανθρώπους, ο δρ Barreiro, ο δρ Poinar και οι συνεργάτες τους εξέτασαν το DNA ανθρώπων που έζησαν πριν από αιώνες, αποσπώντας γενετικό υλικό από ανθρώπινα λείψανα που είχαν θαφτεί σε τρία νεκροταφεία του Λονδίνου. Βρήκαν υπολείμματα DNA σε 318 σκελετούς που είχαν ζήσει μεταξύ του 1000 και του 1500. Μεταξύ των λειψάνων περιλαμβάνονταν 42 θύματα του Μαύρου Θανάτου.

Συγκρίνοντας τα οστά που προέρχονταν πριν και μετά το χτύπημα της πανούκλας, οι επιστήμονες διαπίστωσαν μια εντυπωσιακή διαφορά στο DNA: Εκατοντάδες μεταλλάξεις σε γονίδια που εμπλέκονται στην ανοσία έγιναν πιο συχνές μετά την επιδημία.

Αυτή η μεταβολή δεν ήταν από μόνη της απόδειξη ότι οι μεταλλάξεις προσέφεραν κάποιο εξελικτικό πλεονέκτημα.

Οι βιολόγοι γνωρίζουν εδώ και καιρό ότι οι μεταλλάξεις μπορούν να γίνουν πιο συχνές σε έναν πληθυσμό χάρη στις ιδιοτροπίες της ιστορίας – μια διαδικασία που ονομάζεται γενετική παρέκκλιση.

Μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί αν μια κοινή μετάλλαξη προέκυψε λόγω της γενετικής παρέκκλισης ή της φυσικής επιλογής. Ένας τρόπος για να καταλάβουμε τη διαφορά είναι η ταχύτητα: Υπό ακραίες συνθήκες, η φυσική επιλογή μπορεί να κάνει μια μετάλλαξη να εξαπλωθεί πολύ πιο γρήγορα από ό,τι η γενετική παρέκκλιση.

Προκειμένου να συγκρίνουν τη φυσική επιλογή και τη γενετική παρέκκλιση, ο Δρ Barreiro και οι συνεργάτες του επέστρεψαν στο DNA των Λονδρέζων για μια άλλη ματιά. Εκμεταλλεύτηκαν το γεγονός ότι μεγάλα τμήματα του DNA μας δεν περιέχουν λειτουργικά γονίδια.

Οι μεταλλάξεις που πλήττουν αυτά τα τμήματα είναι απίθανο να προκαλέσουν βλάβη. Είναι επίσης απίθανο να αποφέρουν κάποιο όφελος. Εξαπλώνονται μόνο χάρη στη γενετική παρέκκλιση.

Ο δρ Barreiro και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι ορισμένες από αυτές τις ουδέτερες μεταλλάξεις έγιναν πιο συχνές μετά τον Μαύρο Θάνατο. Αλλά 35 από τις μεταλλάξεις σε ανοσοποιητικά γονίδια εξαπλώθηκαν πολύ πιο γρήγορα από τις ουδέτερες – τόσο γρήγορα που μόνο η φυσική επιλογή θα μπορούσε να εξηγήσει την επιτυχία τους.

Τι έδειξε η επανάληψη του πειράματος στη Δανία

Για μια άλλη δοκιμή, οι επιστήμονες επανέλαβαν το πείραμά τους, αυτή τη φορά στη Δανία.

Βρήκαν DNA στους σκελετούς 198 Δανών που έζησαν μεταξύ 850 και 1800. Διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις στα γονίδια του ανοσοποιητικού συστήματος εξαπλώθηκαν ταχύτατα και στη Δανία μετά τον Μαύρο Θάνατο. Όταν οι επιστήμονες έβαλαν σε σειρά τις μεταλλάξεις από τα δείγματα του Λονδίνου και της Δανίας, βρήκαν τέσσερις που είχαν εξαπλωθεί και στους δύο πληθυσμούς. Αυτές οι τέσσερις μεταλλάξεις εξαπλώθηκαν τόσο γρήγορα στο Λονδίνο και τη Δανία που πρέπει να παρείχαν εντυπωσιακή προστασία από την πανούκλα.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η μεταφορά δύο προστατευτικών εκδοχών ενός γονιδίου που ονομάζεται ERAP2, για παράδειγμα, έκανε τους ανθρώπους 40% πιο πιθανό να επιβιώσουν από τον Μαύρο Θάνατο – το μεγαλύτερο εξελικτικό πλεονέκτημα που έχει βρεθεί ποτέ στον άνθρωπο, δήλωσε ο δρ Barreiro.

«Είναι πραγματικά συγκλονιστικό», δήλωσε ο David Enard, εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Αριζόνα, ο οποίος δεν συμμετείχε στη νέα μελέτη.

Ο δρ Έναρντ δήλωσε ότι η μελέτη ήταν ιδιαίτερα συναρπαστική χάρη στον τρόπο με τον οποίο οι επιστήμονες απέκλεισαν τη γενετική παρέκκλιση.

«Αυτό που πραγματικά δίνει στη μελέτη αυτή τη δύναμή της έχει να κάνει με όλη αυτή την προσέγγιση του σχεδιασμού προσεκτικών συγκρίσεων», είπε.

Η πρωτεΐνη ERAP2

Η ERAP2 παράγει μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στην ανοσολογική απόκριση σε εισβάλλοντα βακτήρια και ιούς.

Όταν ένα ανοσοποιητικό κύτταρο καταπίνει ένα παθογόνο, παρουσιάζει στην επιφάνειά του πρωτεΐνες από τον εισβολέα.

Αυτές χρησιμεύουν ως συναγερμός για το υπόλοιπο ανοσοποιητικό σύστημα. Η δουλειά του ERAP2 είναι να κόβει κομμάτια από τις ξένες πρωτεΐνες για να τις προετοιμάσει για την εμφάνισή τους.

Δισεκατομμύρια άνθρωποι έχουν μια εκδοχή του γονιδίου ERAP2 με μια μετάλλαξη που καθιστά αδύνατη την παραγωγή της πρωτεΐνης του από τα κύτταρα. Όμως οι άνθρωποι με αυτή την έκδοση του γονιδίου δεν υφίστανται σημαντικές βλάβες. Αυτό είναι πιθανότατα επειδή οι άνθρωποι έχουν πολλά άλλα γονίδια που βοηθούν στην παρουσίαση ξένων πρωτεϊνών στο ανοσοποιητικό σύστημα.

Κατά τη διάρκεια του Μαύρου Θανάτου, διαπίστωσαν ο δρ Barreiro και οι συνεργάτες του, η φυσική επιλογή ευνόησε την λειτουργική έκδοση του ERAP2. Για να κατανοήσουν καλύτερα το γιατί, ανακάτεψαν βακτήρια Yersinia με ανοσοποιητικά κύτταρα από ανθρώπους με τις δύο εκδοχές του γονιδίου.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα δύο λειτουργικά αντίγραφα του ERAP2 επέτρεπαν στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να εξαλείψουν τα βακτήρια. Χωρίς αυτό, τα κύτταρα έκαναν σημαντικά χειρότερη δουλειά.

Αλλά αυτή η εκδοχή του γονιδίου αυξάνει επίσης τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Crohn, μιας διαταραχής κατά την οποία το ανοσοποιητικό σύστημα επιτίθεται σε φιλικά βακτήρια στο έντερο και προκαλεί επιζήμια φλεγμονή.

Ο δρ Barreiro δήλωσε ότι είναι πιθανό το ERAP2 να είναι πολύ καλό στη δουλειά του, κρούοντας τον κώδωνα του κινδύνου τόσο κατά των φίλων όσο και κατά των εχθρών. Οι άλλες μεταλλάξεις που ο ίδιος και οι συνάδελφοί του εντόπισαν από το αρχαίο DNA έχουν επίσης συνδεθεί με διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος.

Ο δρ Barreiro και οι συνάδελφοί του συνεχίζουν να μελετούν τα γονίδια που η εξέλιξη ευνόησε κατά τη διάρκεια του Μαύρου Θανάτου, όχι μόνο για να κατανοήσουν αυτό το κεφάλαιο της ιστορίας, αλλά και για να κατανοήσουν τα ίδια τα γονίδια. Το γεγονός ότι υπέστησαν τόσο έντονη φυσική επιλογή πιθανότατα σημαίνει ότι είναι σημαντικά για την καταπολέμηση των ασθενειών – και ίσως όχι μόνο της πανούκλας.

«Ήταν σημαντικά στο παρελθόν και πιθανότατα θα είναι σημαντικά και σήμερα», δήλωσε ο δρ Barreiro.